慢性淋巴细胞白血病（CLL）是一种常见的白血病类型，患者可能会接受一种名为BTK抑制剂的靶向治疗。
BTK代表的是布鲁顿氨基酸激酶（Bruton's tyrosine kinase），这是一种对B细胞功能至关重要且在CLL细胞中特别活跃的蛋白质。抑制BTK有助于导致CLL细胞死亡。
目前，临床医生用来治疗CLL的BTK抑制剂包括：伊布替尼（Ibrutinib，Imbruvica）、阿卡替尼（Acalabrutinib，Calquence）和泽布替尼（Zanubrutinib，Brukinsa）。
在2023年12月，美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准了一种新的BTK抑制剂——吡托布替尼（Jaypirca，pirtobrutinib），作为复发性或难治性CLL的治疗方案。
有许多患者询问，吡托布替尼有何不同？转换到吡托布替尼是否有好处？它能作为一线治疗吗？对此，医学专家做出了回应。
▲ 吡托布替尼（Jaypirca）是一种非共价BTK抑制剂
佛罗里达大学迈阿密米勒医学院的血液肿瘤学家Justin Taylor博士解释说，所有的BTK抑制剂都通过禁用BTK来发挥作用，这是一种细胞信号蛋白，CLL细胞依赖它来存活。但是，吡托布替尼以一种与其他BTK抑制剂不同的方式禁用BTK。
伊布替尼、阿卡替尼和泽布替尼是共价BTK抑制剂，这意味着它们与BTK形成了不可逆的共价键。一旦共价BTK抑制剂结合到BTK上，它就会“粘”在那里，就像被超级胶水粘住一样。
而吡托布替尼是一种非共价BTK抑制剂，通过非共价键与BTK结合，这种结合是可逆的，这意味着吡托布替尼可以结合、解离和再次结合，更像是一种钩带。
▲ 吡托布替尼（Jaypirca）对突变的BTK有效
共价BTK抑制剂在蛋白质的特定位置与BTK结合，这个位置叫做半胱氨酸481。有时，癌细胞DNA中的突变会将该半胱氨酸改变为另一种氨基酸，通常是丝氨酸。
当这种情况发生时，共价BTK抑制剂就无法再结合到它上面了，癌细胞就对治疗产生了耐药性。
这些半胱氨酸到丝氨酸的突变是癌细胞耐共价BTK抑制剂的最常见的基因变化。
Taylor博士表示，一旦癌细胞发生这样的突变并对一个共价BTK 抑制剂产生耐药性，它很可能对其他共价BTK抑制剂也产生耐药性。
相反，吡托布替尼不与半胱氨酸481结合（确切地说它与哪些氨基酸结合还不确定）。
因此，吡托布替尼即使在对共价BTK抑制剂产生耐药性的癌症中也有效。
▲ 至今为止，很少有患者出现心脏不良反应
俄亥俄州立大学综合癌症中心（OSUCCC）的血液肿瘤学家Jennifer Woyach博士表示，FDA批准的第一种共价BTK抑制剂Ibrutinib有几种与心脏相关的不良反应，包括心房颤动、心室心律失常、出血和高血压。
试验表明，与复发性或难治性CLL患者相比，阿卡替尼和泽布替尼对这些心脏副作用的风险较低。因此，医生倾向于认为阿卡替尼和泽布替尼更安全。
OSUCCC的血液肿瘤学家Kerry Rogers博士说：“在副作用方面，尤其是心血管副作用方面，阿卡替尼和泽布替尼都比伊布替尼好。”
吡托布替尼和共价BTK抑制剂在任何临床试验中尚未进行过直接比较。然而，导致吡托布替尼获批的单臂Bruin I/II试验评估了吡托布替尼的安全性。因此，专家普遍认为它相对安全。
Taylor博士表示，吡托布替尼似乎几乎没有副作用，甚至可能是所有BTK抑制剂中副作用最轻的一个。
Rogers博士解释道，人们普遍认为吡托布替尼更安全，因为高血压和心房颤动的发生率明显降低，而这些副作用在共价BTK抑制剂中都有发生。
Woyach博士说：“我们需要更多的患者和更多的随访来确切地说吡托布替尼没有心脏毒性，但它确实是一种非常无毒的药物。”
▲ 吡托布替尼适用于复发/难治性CLL
Woyach博士表示，共价BTK抑制剂通常被用作一线治疗。
另一方面，吡托布替尼获批用于接受过两种或两种以上治疗（包括共价BTK抑制剂和BCL-2抑制剂）的复发/难治性CLL患者。
吡托布替尼也在复发/难治性情况下进行了测试。
根据2023年美国血液学年会上报告的Bruin I/II试验的结果，参与者在接受过共价BTK抑制剂治疗的情况下，吡托布替尼的中位无进展生存期为19.4个月。
Rogers博士指出，19个月的无进展生存期或死亡可能听起来并不长，但对于复发/难治性CLL患者来说，替代性治疗只能将无进展生存期延长约三个月。
她补充道：“吡托布替尼实际上是我们在这个领域中最有效的疗法。”
总的来说，在这个迅速发展的药物治疗领域中，吡托布替尼的出现为CLL患者带来了新的治疗选择。
作为一种非共价 BTK抑制剂，它在耐药性方面具有独特的优势，同时表现出较低的心脏不良反应风险。
尽管在一线治疗中尚未被证明有效，但对于复发/难治性CLL患者，吡托布替尼可能成为一种重要的治疗选择。
随着对该药物的进一步研究和临床实践的进行，我们可以期待更多关于其安全性和疗效的深入了解。